Calcificación vascular y detención de crecimiento de proteína específica 6 niveles en insuficiencia renal crónica

Contenido principal del artículo

Aysun Toraman
Lutfi Cetintepe
Huseyin Elbi
Fatma Taneli
Raziye Yıldız
Fatih Duzgun
Yuksel Pabuscu
Gönül Dınç Horasan
Seyhun Kürşat

Resumen

Introducción: La enfermedad cardiovascular es la principal causa de mortalidad y morbilidad en la insuficiencia renal crónica. Se sabe que la calcificación vascular (CV) y el grosor de la íntima-media de la carótida (CIMT, por sus siglas en inglés) están vinculados de forma muy estrecha con enfermedades cardiovasculares. La proteína específica del gen 6 de la detención de crecimiento (Gas6) es una proteína dependiente de la vitamina K y regula diversos procesos, como la proliferación, la supervivencia celular, la migración y la inflamación. La proteína Gas6 es conocida por proteger las células endoteliales y las células musculares lisas vasculares contra la apoptosis mediante la inhibición de la activación de la caspasa-3 inducida por la proteína Bcl-2. Se ha demostrado la relación entre la Gas6 y las enfermedades cardiovasculares en muchos modelos de ratones y cultivos celulares. Sin embargo, existen informes contradictorios acerca de si los niveles de Gas6 aumentan o disminuyen en estudios de humanos con insuficiencia renal crónica y/o diabética. En este estudio, el objetivo fue examinar los niveles plasmáticos de Gas6 y su relación con el CIMT y la puntuación de calcificación de las arterias coronarias (CACS, por sus siglas en inglés) en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Material y métodos: Un total de 137 pacientes fueron incluidos en el estudio, de los cuales 32 estaban en hemodiálisis crónica, 105 en prediálisis, y 73 pacientes representaban controles sanos. Se esudiaron los niveles de Gas6 en muestras de suero mediante el método ELISA. El CIMT se midió por medio de ecografía. La CACS se midió mediante tomografía computarizada multicorte. Resultados: La edad media fue de 54,37 ± 16,61 años en el grupo de diálisis; 55,20 ± 14,80 años en el grupo de prediálisis, y 53,26 ± 9,04 años en el grupo de control. La creatinina sérica fue de 0,78 ± 0,16 mg/dl en el grupo de control; 1,96 ± 1,64 mg/dl en el de prediálisis, y 5,94 ± 1,55 mg/dl en el de diálisis. Las concentraciones de proteína en orina de 24 horas fueron significativamente más altas en el grupo de diálisis que en los de prediálisis y control. Los valores del CIMT fueron similares en los grupos de prediálisis y de diálisis. Estos valores fueron considerablemnete más altos que en el grupo de control. Aunque la CACS fue más alta en el grupo de diálisis que en los otros dos, los resultados no fueron estadísticamente significativos, ya que el rango de distribución fue muy amplio. La proteína Gas6 fue de 98,84 ± 53,32 ng/ml en el grupo de control y estadísticamente más alta que en los grupos de diálisis (63,85 ± 38,92 ng/ml) y de prediálisis (54,96 ± 38,49 ng/ml) (p = 0,001). Los niveles de Gas6 fueron más bajos en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos (53,69 ± 35,26 ng/ml; 69,26 ± 47,50 ng/ml, [p = 0,023], respectivamente). Se detectó una correlación negativa entre la proteína Gas6 y la edad, el IMC, la CACS, el CIMT y la proteinuria. En el análisis de regresión logística, la Gas6 se mantuvo estrechamente relacionada con el IMC, el CIMT y la proteinuria. Conclusión: En nuestro estudio, la correlación negativa de Gas6 con IMC, CACS, CIMT y proteinuria, y los niveles más bajos de Gas6 en pacientes diabéticos sustentan la idea de que la disminución de los niveles de Gas6 en la insuficiencia renal crónica puede jugar un papel en la calcificación vascular a través de la tolerancia alterada a la glucosa, la inflamación crónica, la disfunción endotelial y el aumento de la apoptosis. La importancia de nuestro estudio radica en que es el primero que muestra una relación entre la Gas6 y la proteinuria, la CACS y el CIMT en pacientes con insuficiencia renal crónica.

Detalles del artículo

Cómo citar
1.
Toraman A, Cetintepe L, Elbi H, Taneli F, Yıldız R, Duzgun F, Pabuscu Y, Dınç Horasan G, Kürşat S. Calcificación vascular y detención de crecimiento de proteína específica 6 niveles en insuficiencia renal crónica. Rev Nefrol Dial Traspl. [Internet]. 3 de abril de 2019 [citado 20 de octubre de 2021];39(1):26-7. Disponible en: https://www.revistarenal.org.ar/index.php/rndt/article/view/403
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Artículo Original

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1) London GM, Guérin AP, Marchais SJ, Métivier F, Pannier B, Adda H. Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all-cause and cardiovascular mortality. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(9):1731-40.

2) An WS, Son YK. Vascular calcification on plain radiographs is associated with carotid intima media thickness, malnutrition and cardiovascular events in dialysis patients: a prospective observational study. BMC Nephrol. 2013;14:27.

3) O'Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, Manolio TA, Burke GL, Wolfson SK Jr. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. N Engl J Med. 1999;340(1):14-22.

4) Manfioletti G, Brancolini C, Avanzi G, Schneider C. The protein encoded by a growth arrest-specific gene (gas6) is a new member of the vitamin K-dependent proteins related to protein S, a negative coregulator in the blood coagulation cascade. Mol Cell Biol. 1993;13(8):4976-85.

5) Son BK, Kozaki K, Iijima K, Eto M, Kojima T, Ota H, et al. Statins protect human aortic smooth muscle cells from inorganic phosphate-induced calcification by restoring Gas6-Axl survival pathway. Circ Res. 2006;98(8):1024-31.

6) Kim H, Kim HJ, Lee K, Kim JM, Kim HS, Kim JR, et al. α-Lipoic acid attenuates vascular calcification via reversal of mitochondrial function and restoration of Gas6/Axl/Akt survival pathway. J Cell Mol Med. 2012;16(2):273-86.

7) Lee CH, Shieh YS, Tsai CS, Hung YJ, Tsai YT, Lin CY. Plasma concentrations predict aortic expression of growth-arrest-specific protein 6 in patients undergoing coronary artery bypass grafting. PLoS One. 2013;8(11):e79452.

8) Zhao R, Li Y, Dai W. Serum sex hormone and growth arrest-specific protein 6 levels in male patients with coronary heart disease. Asian J Androl. 2016;18(4):644-9.

9) Giachelli CM. The emerging role of phosphate in vascular calcification. Kidney Int. 2009;75(9):890-7.

10) Yamada S, Tatsumoto N, Tokumoto M, Noguchi H, Ooboshi H, Kitazono T, et al. Phosphate binders prevent phosphate-induced cellular senescence of vascular smooth muscle cells and vascular calcification in a modified, adenine-based uremic rat model. Calcif Tissue Int. 2015;96(4):347-58.

11) Lewis R. Mineral and bone disorders in chronic kidney disease: new insights into mechanism and management. Ann Clin Biochem. 2012;49(Pt 5):432-40.

12) Son BK, Akishita M, Iijima K, Eto M, Ouchi Y. Mechanism of pi-induced vascular calcification. J Atheroscler Thromb. 2008;15(2):63-8.

13) Jono S, McKee MD, Murry CE, Shioi A, Nishizawa Y, Mori K, et al. Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification. Circ Res. 2000;87(7):E10-7.

14) Hafizi S, Dahlbäck B. Gas6 and protein S. Vitamin K-dependent ligands for the Axl receptor tyrosine kinase subfamily. FEBS J. 2006;273(23):5231-44.

15) Cranenburg EC, Schurgers LJ, Uiterwijk HH, Beulens JW, Dalmeijer GW, Westerhuis R, et al. Vitamin K intake and status are low in hemodialysis patients. Kidney Int. 2012;82(5):605-10.

16) Holden RM, Morton AR, Garland JS, Pavlov A, Day AG, Booth SL. Vitamins K and D status in stages 3-5 chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(4):590-7.

17) Boxma PY, van den Berg E, Geleijnse JM, Laverman GD, Schurgers LJ, Vermeer C, et al. Vitamin k intake and plasma desphospho-uncarboxylated matrix Gla-protein levels in kidney transplant recipients. PLoS One. 2012;7(10):e47991.

18) Jiang X, Tao H, Qiu C, Ma X, Li S, Guo X, et al. Vitamin K2 regression aortic calcification induced by warfarin via Gas6/Axl survival pathway in rats. Eur J Pharmacol. 2016;786:10-18.

19) Trimarchi H, Muryan A, Dicugno M, Young P, Forrester M, Lombi F, et al. Proteinuria: an ignored marker of inflammation and cardiovascular disease in chronic hemodialysis. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2012;5:1-7.

20) Freedman BI, Langefeld CD, Lohman KK, Bowden DW, Carr JJ, Rich SS, et al. Relationship between albuminuria and cardiovascular disease in Type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2005;16(7):2156-61.

21) Li W, Wang J, Ge L, Shan J, Zhang C, Liu J. Growth arrest-specific protein 6 (Gas6) as a noninvasive biomarker for early detection of diabetic nephropathy. Clin Exp Hypertens. 2017;39(4):382-7.

22) Erek-Toprak A, Bingol-Ozakpinar O, Karaca Z, Cikrikcioglu MA, Hursitoglu M, Uras AR, et al. Association of plasma growth arrest-specific protein 6 (Gas6) concentrations with albuminuria in patients with type 2 diabetes. Ren Fail. 2014;36(5):737-42.

23) Kristanto W, van Ooijen PMA, Groen JM, Vliegenthart R, Oudkerk M. Small calcified coronary atherosclerotic plaque simulation model: minimal size and attenuation detectable by 64-MDCT and MicroCT. Int J Cardiovasc Imaging. 2012;28(4):843-53.

24) Qiu C, Zheng H, Tao H, Yu W, Jiang X, Li A, et al. Vitamin K2 inhibits rat vascular smooth muscle cell calcification by restoring the Gas6/Axl/Akt anti-apoptotic pathway. Mol Cell Biochem. 2017;433(1-2):149-59.

25) Chen MP, Chen CW, Chen JS, Mao HC, Chou CL. Circulating growth arrest-specific protein 6 levels are associated with erythropoietin resistance in hemodialysis patients. Springerplus. 2016;5:29.

26) Hallajzadeh J, Ghorbanihaghjo A, Argani H, Dastmalchi S, Rashtchizadeh N. Growth Arrest-specific 6 Protein and Matrix Gla Protein in Hemodialysis Patients. Iran J Kidney Dis. 2015;9(3):249-55.

27) Lee IJ, Hilliard B, Swami A, Madara JC, Rao S, Patel T, et al. Growth arrest-specific gene 6 (Gas6) levels are elevated in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant. 2012;27(11):4166-72.

28) Ciceri P, Elli F, Braidotti P, Falleni M, Tosi D, Bulfamante G, et al. Iron citrate reduces high phosphate-induced vascular calcification by inhibiting apoptosis. Atherosclerosis. 2016;254:93-101.

29) Jamal SA, Vandermeer B, Raggi P, Mendelssohn DC, Chatterley T, Dorgan M, et al. Effect of calcium-based versus non-calcium-based phosphate binders on mortality in patients with chronic kidney disease: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2013;382(9900):1268-77.

30) Ciceri P, Elli F, Brenna I, Volpi E, Romagnoli S, Tosi D, et al. Lanthanum prevents high phosphate-induced vascular calcification by preserving vascular smooth muscle lineage markers. Calcif Tissue Int. 2013;92(6):521-30.

31) Jiang L, Liu CY, Yang QF, Wang P, Zhang W. Plasma level of growth arrest-specific 6 (GAS6) protein and genetic variations in the GAS6 gene in patients with acute coronary syndrome. Am J Clin Pathol. 2009;131(5):738-43.

32) Sunbul M, Cagman Z, Gerin F, Ozgen Z, Durmus E, Seckin D, et al. Growth arrest-specific 6 and cardiometabolic risk factors in patients with psoriasis. Cardiovasc Ther. 2015;33(2):56-61.

33) Hung YJ, Lee CH, Shieh YS, Hsiao FC, Lin FH, Hsieh CH. Gender differences in plasma growth arrest-specific protein 6 levels in adult subjects. Clin Chim Acta. 2015;441:1-5.

34) Kuo FC, Hung YJ, Shieh YS, Hsieh CH, Hsiao FC, Lee CH. The levels of plasma growth arrest-specific protein 6 is associated with insulin sensitivity and inflammation in women. Diabetes Res Clin Pract. 2014;103(2):304-9.